Thrombopénie induite par l’héparine :
Quand y penser et que faire ?

(GEHT)

Une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) peut survenir sous HNF quelle que soit la posologie et le mode d'administration mais aussi lors d'un traitement par une HBPM.

Les critères du diagnostic

Une TIH doit être évoquée devant :

1) Une diminution typiquement brutale et importante, mais parfois progressive de la numération plaquettaire survenant à partir du 5ème jour de traitement. La thrombopénie est souvent franche < 100 Giga/l ;

2) parfois les plaquettes sont en valeur absolue normales, et seule une diminution relative de leur nombre d'au moins 40 % par rapport à une valeur préalable en début de traitement est objectivable ;

3) Dans certains cas, la thrombopénie survient plus tôt si le malade a précédemment et récemment été exposé à une héparine ou à un héparinoïde. Le diagnostic de TIH est moins vraisemblable au delà de trois semaines de traitement. Des signes biologiques de coagulopathie de consommation voire même de CIVD typique sont parfois présents ;

4) Le diagnostic de TIH est plus vraisemblable si la thrombopénie est associée à des manifestations thrombotiques. Les thromboses artérielles sont évocatrices, mais aujourd'hui assez rares. Les thromboses veineuses sont plus fréquentes, souvent sévères et compliquées d'embolie pulmonaire. Elles sont parfois cliniquement latentes, et seront recherchées systématiquement.

Le diagnostic clinique d'une TIH est toujours très difficile à affirmer même si la numération des plaquettes est corrigée après arrêt de l'héparinothérapie. Il est donc nécessaire de confirmer le diagnostic par des tests biologiques puisqu'en dehors d'une TIH authentique, l'arrêt de l'héparine peut être une décision potentiellement préjudiciable lors de certaines situations. Il est de plus indispensable d'identifier les malades à risque de récidive de TIH pour limiter les prescriptions ultérieures d'héparine et la survenue de nouveaux accidents. Les TIH sont associées à des anticorps de classe IgG qui activent les plaquettes ainsi que le revêtement endothélial vasculaire en présence d'héparine ou d'oligosaccharides sulfatés. La thrombopénie et les thromboses résultent de cette activation plaquettaire et d'une importante génération de thrombine. Les anticorps reconnaissent dans la plupart des cas des complexes macromoléculaires associant l'héparine et le facteur plaquettaire 4.

Ces anticorps peuvent être détectés dans le plasma des malades à l'aide de deux types de tests : tests fonctionnels qui recherchent une activation plaquettaire induite par le plasma ou le sérum en présence d’héparine, et des tests immunologiques qui mettent en évidence la présence d’anticorps dirigés contre le facteur plaquettaire 4 ou PF4 (tests ELISA). Les tests fonctionnels les plus pratiqués en France sont les tests d'agrégation plaquettaire. Ils sont longs à réaliser, non standardisés et de sensibilité variable d'un laboratoire à l'autre.

Les tests ELISA ont une excellente sensibilité mais une spécificité imparfaite puisque les anticorps anti-FP4 héparine-dépendants peuvent aussi apparaître chez des patients traités par l’héparine et ayant une numération plaquettaire normale. De plus, les tests ELISA peuvent être négatifs lors d’authentiques TIH attribuées à des anticorps spécifiques de chemokines différentes du PF4 telles que l’IL-8. Dans ces cas seuls les tests plaquettaires fonctionnels sont positifs. En pratique [59], il est donc souvent utile voire même indispensable d'associer un test d'activation plaquettaire à un test ELISA pour affirmer le diagnostic de thrombopénie induite par l'héparine. Il faut savoir que les anticorps ne restent détectables que quelques semaines après arrêt de l'héparine.

Conduite à tenir et traitement d'une TIH

1° Dès la suspicion clinique du diagnostic de TIH, l'arrêt de l'héparine est impératif sans attendre les résultats des tests biologiques.

2° Même chez les malades ayant une TIH certaine ou probable avec thrombocytopénie isolée asymptomatique, il est préférable de prescrire un traitement antithrombotique de substitution car le risque de thrombose ultérieure est très élevé dans cette situation médicale particulière.

Les antivitamines K prescrits d’emblée sont à éviter car ils majorent initialement le risque thrombotique en diminuant rapidement le taux de protéine C, un inhibiteur physiologique de la coagulation dont la demi-vie est courte (< 6 h). Leur utilisation exclusive peut favoriser la survenue d'une gangrène veineuse des membres inférieurs. Les antiagrégants plaquettaires conventionnels comme l'aspirine sont inefficaces. Les HBPM sont dans plus de 90 % des cas reconnues par les anticorps de TIH et ne peuvent donc pas être utilisées sans risque.
 

Deux options thérapeutiques doivent être choisies préférentiellement: le danaparoïde sodique (Orgaran®) et la lépirudine (Refludan®). Le lecteur trouvera des renseignements complémentaires sur ces deux nouveaux médicaments dans le chapitre consacré aux nouveaux antithrombotiques.

— Le danaparoïde est utilisable par voie sous-cutanée lors d'une thrombopénie isolée sans thrombose ou par voie sous-cutanée ou intra-veineuse continue dans les cas présentant des complications thrombotiques veineuses ou artérielles. Pour environ 10 % des patients une réactivité croisée des anticorps vis à vis du danaparoïde est présente avec exceptionnellement la possibilité d'une thrombopénie persistante et d'une inefficacité du traitement antithrombotique. Chaque fois que cela est possible, il faut rechercher une réactivité croisée entre danaparoïde et héparine.

— La lépirudine est le deuxième antithrombotique utilisable mais uniquement lorsque la TIH est associée à une thrombose. Cette antithrombine sélective et puissante est administrée par voie intraveineuse continue avec une surveillance biologique délicate. Ce problème est abordé dans le chapitre sur les nouveaux antithrombotiques.

Il est préférable d'attendre que la numération plaquettaire soit au préalable partiellement corrigée (supérieure à 100 x 109/l) avant d'entreprendre un relais par AVK. Le danaparoïde n’interfère pas avec la détermination de l’INR tandis que la lépirudine le majore de façon significative, ce qui rend le relais plus difficile à surveiller. Chez ces malades il peut être nécessaire de mesurer le taux des facteurs VII, X et II (facteurs vitamine K dépendants). Un traitement par lépirudine doit être surveillé par une équipe clinico-biologique avertie par ces problèmes.

Prévention des TIH

La surveillance régulière de la numération plaquettaire deux fois par semaine est nécessaire chez tous les malades traités par une héparine quel qu'en soit le type (HNF ou HBPM) et l'indication (traitements curatifs et préventifs). Il est préférable lorsque cela est possible de réduire la durée des traitements par les héparines avec un relais précoce par les antivitamines K.

Chez un malade ayant un antécédent récent (moins de 3 mois) de TIH, il faut éviter la prescription d'héparine. Si un traitement anticoagulant est nécessaire, le danaparoïde est un choix possible mais avec une surveillance rigoureuse de la numération des plaquettes, en raison du risque faible mais réel d’allergie croisée. La lépirudine peut également être utilisé en cas de manifestation thrombotique associée. Il n’y a pas d’allergie croisée entre lépirudine et héparine.

À distance d'une TIH (au delà de 3 mois), la disparition des anticorps initialement présents sera vérifiée en ELISA et l'utilisation d'une héparine est alors envisageable mais uniquement pour une durée de traitement très courte, de 3 à 5 jours en préférant une HBPM, et avec un relais précoce par un antivitamine K. Ici encore une numération plaquettaire quotidienne sera effectuée.

EN PRATIQUE :

Ce prélèvement nécessite : 2 tubes citrate (bleu ciel) + Héparine en cause. Ces tests sont à la charge du patient et coûtent 59 euros. Ils doivent impérativement être effectués au laboratoire le matin du Lundi au Jeudi avant 9 heures.